Shkencëtarët zbulojnë një mekanizëm të ri qelizor që rregullon plakjen

Kërkimet në Institutin e Biologjisë Molekulare dhe Bioteknologjisë (IMBB) të Fondacionit për Kërkime dhe Teknologji-Hellas (FORTH), botuar sot në revistën Nature Aging, zbulojnë një mekanizëm themelor të kontrollit të cilësisë që vepron në qeliza për të mbrojtur integritetin dhe funksionin e bërthama. Duke ruajtur homeostazën bërthamore, ky mekanizëm molekular kontribuon në mënyrë kritike në promovimin e jetëgjatësisë dhe pjellorisë.

Studiuesit e IMBB, Dr. Margarita-Elena Papandreou dhe Dr. vonon plakjen e qelizave somatike dhe ruan pavdekësinë e qelizave germinale, të cilat nevojiten për riprodhim.

Bërthama është organeli qendror i të gjitha qelizave eukariote që përmban materialin gjenetik (ADN), i cili përcakton identitetin dhe funksionin qelizor. Gjatë plakjes dhe në qelizat e kancerit, ultrastruktura e bërthamës ndryshon në mënyrë dramatike. Për më tepër, përkeqësimi progresiv dhe i theksuar i arkitekturës bërthamore është një tipar i zakonshëm dhe i konservuar i progerisë dhe shumë çrregullimeve të tjera që lidhen me plakjen.

Përveç kësaj, sindromat progeroid (p.sh., sindromat Hutchinson-Gilford, Werner, Bloom dhe Cockayne, ndër të tjera) dhe vetë plakja, shoqërohen nga zgjerimi i theksuar i bërthamës – struktura më e madhe e mirëpërcaktuar brenda bërthamës – duke shërbyer si vend për gjenerimin e komponentëve të ribozomit, i cili është makineria e sintezës së proteinave të qelizës. Veçanërisht, madhësia e vogël nukleolare është shoqëruar me jetëgjatësi dhe ndërhyrje që zgjasin jetën. Megjithatë, mekanizmat molekularë dhe qelizorë që sjellin këto ndryshime kanë mbetur të paqarta. Është gjithashtu e paqartë nëse ndryshime të tilla janë thjesht një pasojë e procesit të plakjes dhe patologjive të lidhura me moshën, apo kanë një rol shkaktar në progerinë dhe rënien e plakjes.

Ruajtja e ultrastrukturës bërthamore dhe riciklimi i materialit bërthamor është thelbësor për homeostazën qelizore dhe organizmale. Mirëmbajtja e arkitekturës dhe funksionit bërthamor kërkon riciklimin e vazhdueshëm dhe të rregulluar fort të përbërësve bërthamorë me defekt ose të dëmtuar. Synimi dhe degradimi i komponentëve bërthamorë të dëmtuar kryhet nga nukleofagjia, një lloj autofagjie selektive, e cila shërben si një mekanizëm i kontrollit të cilësisë bërthamore. Në të vërtetë, nukleofagjia aberrante është implikuar në një gamë të gjerë patologjish, duke përfshirë dëmtimin e ADN-së, kancerin dhe neurodegjenerimin.

Sidoqoftë, përfshirja e mekanizmave autofagjikë në ruajtjen e strukturës dhe funksionit bërthamor gjatë plakjes është e panjohur. Një pyetje e lidhur dhe e pazgjidhur lidhet me rrugët dhe ndërhyrjet sinjalizuese, të tilla si sinjalizimi i insulinës/IGF1 dhe kufizimi dietik, të cilat janë modulues të mirë-karakterizuar të jetëgjatësisë, në organizmat që variojnë nga nematodat tek primatët. Nëse, dhe si, këto rrugë ndërlidhen me proceset molekulare që formojnë bërthamën dhe përcaktojnë madhësinë dhe funksionin bërthamor gjatë plakjes, nuk dihet.

Duke përdorur dy organizma eksperimentalë, nematodin Caenorhabditis elegans dhe miun, kërkuesit e IMBB u nisën për të adresuar këto pyetje kyçe. Në studimin e publikuar më 23 dhjetor, ata raportojnë se mbështjellësi gjigant bërthamor, proteina e ankorimit, Nesprin-2 dhe ortologu i tij Caenorhabditis elegans ANC-1 janë rregullatorë thelbësorë të nukleofagjisë.

Nesprin-2/ANC-1 funksionon për të mbajtur një madhësi të vogël bërthamore, e cila është një emërues i përbashkët i regjimeve të ndryshme të zgjatjes së jetëgjatësisë. Për më tepër, Nesprin-2/ANC-1 parandalon anomalitë e formës bërthamore dhe akumulimin e Laminit, komponenti kryesor strukturor i shtresës bërthamore. Për më tepër, pastrimi i qelizave germinale aberrante të C. elegans gjatë diferencimit të tyre, në sistemin riprodhues të kafshës, gonadën, kërkon nukleofagji të ndërmjetësuar nga ANC-1. Çuditërisht, shqetësimi i kësaj rruge pastrimi shkakton struktura të ngjashme me tumorin në linjën germinale të C. elegans dhe sterilitet progresiv gjatë disa brezave, një fenomen i vdekshmërisë së brezit.

Në mënyrë të ngjashme, shkatërrimi gjenetik i Nesprin 2 në minjtë femra shkakton karcinoma ovariane, duke treguar se rrugët molekulare përkatëse janë të ruajtura në mënyrë evolucionare, nëpër fila të largëta. Në të vërtetë, polimorfizmat në homologun e nesprinës njerëzore, Syne2, janë lidhur me infertilitetin ovarian tek gratë. Këto gjetje vërtetojnë se autofagjia selektive e materialit bërthamor është një përcaktues i rëndësishëm i plakjes somatike dhe pavdekshmërisë së brezit, në kushte stresi dhe mund të përdoret për trajtimin e infertilitetit te njerëzit.

“Ne kemi qenë gjithmonë të intriguar nga dikotomia midis dy fenomeneve diametralisht të kundërta, themelore në biologji: vdekshmëria e somave dhe pavdekësia e brezit. Perspektiva për të zbuluar bazat molekulare të këtij karakteri thelbësisht idiosinkratik të llojeve të qelizave, brenda një organizmi të vetëm, dha një motivim të mjaftueshëm për ne të fillojmë një udhëtim kërkimor, drejt trajtimit të pyetjeve të tilla”, tha Prof. Nektarios Tavernarakis.

“Ne vendosëm të fokusohemi në morfologjinë bërthamore në qelizat somatike, e cila përkeqësohet gjatë plakjes. Në të kundërt, arkitektura e përgjithshme e bërthamës ruhet në linjën germinale. Hipoteza jonë ishte se një mekanizëm homeostatik ruan në mënyrë efektive strukturën e bërthamave të qelizave germinale, ndërsa ai dështon gjatë plakjes, në soma. Ne u befasuam kur zbuluam se riciklimi autofagjik i materialit bërthamor është një faktor i rëndësishëm, që ruan arkitekturën bërthamore dhe kufizon madhësinë bërthamore. Interesante, nukleofagjia ndërlidhet me rrugët e transduksionit të sinjalit nyjor, pro-gjatësi, duke theksuar kompleksin diskutimi i mekanizmave molekularë që ndikojnë në plakje”,

Studimi i ri zbulon nukleofagjinë si një mekanizëm molekular me të cilin sinjale të ndryshme fiziologjike integrohen për të ndikuar në arkitekturën bërthamore dhe homeostazën. Për më tepër, ai identifikon nukleofagjinë si një efekt të rrjedhës së poshtme të sinjalizimit të ulët të insulinës/IGF1 dhe kufizimit dietik në plakjen somatike. Anëtarët e familjes Nesprin shërbejnë si rregullatorët kryesorë të nukleofagjisë. Dëmtimi i riciklimit të materialit bërthamor nëpërmjet nukleofagisë zvogëlon rezistencën ndaj stresit, minon jetëgjatësinë e kafshëve dhe shkakton vdekshmëri progresive të brezit.

Prandaj, nukleofagjia është një mekanizëm thelbësor i jetëgjatësisë së somës dhe pavdekësisë së mikrobeve që promovon rininë dhe vonon plakjen në kushte stresi, duke ruajtur arkitekturën bërthamore dhe duke parandaluar zgjerimin nukleolar. Ruajtja e ngushtë evolucionare dhe shprehja e kudondodhur e faktorëve rregullatorë të përfshirë, tregojnë se rrugë të ngjashme mund të rregullojnë plakjen tek njerëzit.