Proteina befasuese që shkakton çmendurinë e hershme

Studiuesit kanë krijuar një objektiv të parë të mundshëm terapeutik për një lloj demence të hershme.

Shumica e sëmundjeve neurodegjenerative, duke përfshirë demencën, përfshijnë proteinat që grumbullohen në filamente të quajtura amiloide. Në shumicën e këtyre sëmundjeve, studiuesit kanë identifikuar proteinat që grumbullohen, duke i lejuar ata të synojnë këto proteina për teste dhe trajtime diagnostikuese.

Por, në rreth 10% të rasteve të demencës frontotemporale, shkencëtarët nuk e kishin identifikuar ende proteinën mashtruese. Tani, shkencëtarët kanë identifikuar strukturat e grumbulluara të proteinës TAF15 në këto raste.

Demenca frontotemporale rezulton nga degjenerimi i lobeve ballore dhe të përkohshme të trurit, të cilët kontrollojnë emocionet, personalitetin dhe sjelljen, si dhe të folurit dhe të kuptuarit e fjalëve. Ajo tenton të fillojë në një moshë më të re se sëmundja e Alzheimerit , shpesh duke u diagnostikuar te njerëzit e moshës 45 deri në 65 vjeç, megjithëse mund të prekë edhe të rinjtë ose të moshuarit.

Në një punim të botuar sot në revistën Nature , hulumtimi i udhëhequr nga shkencëtarët nga Laboratori i Biologjisë Molekulare të Këshillit të Kërkimeve Mjekësore (MRC) , në Kembrixh, MB, ka identifikuar struktura të grumbulluara të një proteine ​​që mund të sigurojë një objektiv për zhvillimin e ardhshëm të diagnostikimit. analizat dhe trajtimet.

Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon, i cili drejtoi studimin në Laboratorin MRC të Biologjisë Molekulare, tha: “Ky zbulim transformon të kuptuarit tonë për bazën molekulare të demencës frontotemporale. Është një gjetje e rrallë e një anëtari të ri të grupit të vogël të proteinave që dihet se grumbullohen në sëmundje neurodegjenerative.

“Tani që kemi identifikuar proteinën kyçe dhe strukturën e saj, ne mund të fillojmë ta synojmë atë për diagnostikimin dhe terapinë e këtij lloji të demencës frontotemporale, të ngjashme me strategjitë tashmë në linjë për shënjestrimin e agregateve të proteinave amiloid-beta dhe tau që karakterizojnë sëmundjen e Alzheimerit.”

Shkencëtarët përdorën mikroskopinë krio-elektronike të fundit (cryo-EM) për të studiuar agregatet e proteinave nga truri i katër njerëzve që kishin këtë lloj demence frontotemporale në rezolucion atomik. Truri i dhuruar u identifikua nga Tammaryn Lashley në Institutin e Neurologjisë të Kolegjit Universitar të Londrës Queen Square dhe Bernardino Ghetti në Shkollën e Mjekësisë të Universitetit të Indianës.

Në këtë lloj demence, shkencëtarët kishin menduar prej kohësh se një proteinë e quajtur FUS grumbullohej, bazuar në ngjashmëritë me sëmundje të tjera neurodegjenerative.

Duke përdorur cryo-EM, studiuesit në Laboratorin MRC të Biologjisë Molekulare ishin në gjendje të identifikonin se agregatet e proteinave nga secili tru kishin të njëjtën strukturë atomike. Çuditërisht, proteina nuk ishte FUS – ishte një proteinë tjetër e quajtur TAF15.

Dr. Stephan Tetter, gjithashtu nga Laboratori MRC i Biologjisë Molekulare, i cili është autori i parë në punim, tha: “Ky është një rezultat i papritur sepse, përpara këtij studimi, TAF15 nuk dihej të formonte filamente amiloide në sëmundjet neurodegjenerative dhe pa struktura. e proteinave ekzistonin. Cryo-EM po transformon të kuptuarit tonë për patologjinë molekulare të demencës dhe sëmundjeve neurodegjenerative më gjerësisht duke na dhënë njohuri që ishin përtej aftësive të teknologjive të mëparshme.”

Dr. Ryskeldi-Falcon shtoi: “Sfida teknike e kryerjes së krio-EM nënkuptonte që ne ishim në gjendje të shikonim vetëm trurin e katër individëve. Megjithatë, tani që e njohim proteinën kryesore dhe strukturën e saj, ne kemi potencialin të zhvillojmë mjete për të kontrolluar këto agregate anormale të proteinave në qindra mostra pacientësh për të testuar se sa të përhapura janë ato.”

Disa njerëz që kanë demencë frontotemporale kanë gjithashtu sëmundje të neuroneve motorike, një gjendje në të cilën individët humbasin në mënyrë progresive kontrollin mbi muskujt e tyre. Në këtë studim, dy nga individët që dhuruan trurin e tyre kishin shenja të të dyja sëmundjeve. Për këta individë, studiuesit identifikuan të njëjtën strukturë të grumbulluar të TAF15 në rajonet e trurit të lidhura me sëmundjen e neuroneve motorike.

Dr. Ryskeldi-Falcon tha: “Prania e të njëjtave agregate TAF15 në dy individë që kishin demencë frontotemporale dhe shenja të sëmundjes së neuronit motorik rrit mundësinë që TAF15 mund të kontribuojë në të dyja sëmundjet. Tani po studiojmë nëse TAF15 e grumbulluar aberrant është i pranishëm te njerëzit që kanë sëmundje të neuroneve motorike në mungesë të demencës frontotemporale.

Ky studim u financua nga Këshilli i Kërkimeve Mjekësore, Kërkimet për Alzheimer në Mbretërinë e Bashkuar, Instituti Kombëtar i Shëndetit i SHBA-së , Shoqëria e Alzheimerit, Shoqata për Degjenerimin Frontotemporal, Fondacioni Kombëtar i Shkencës Zvicerane dhe Leverhulme Trust.

Dr. Charlotte Durkin, Kryetare e Bordit të Mjekësisë Molekulare dhe Qelizore të Këshillit të Kërkimeve Mjekësore, tha:

“Dekada të kërkimeve udhëheqëse botërore në Laboratorin MRC të Biologjisë Molekulare sollën përparimin e mikroskopisë krioelektronike – duke i dhënë Dr. Richard Henderson një çmim Nobel në 2017. Ky studim i fundit që identifikon proteinën e lidhur me një lloj demence frontotemporale vazhdon suksesin e MRC LMB në sqarimin e strukturave proteinike të lidhura me demencën nga cryoEM, e cila përfshin strukturën e parë për proteinën kryesore të demencës tau. Njohja e identitetit dhe strukturës bazë të këtyre filamenteve në këtë formë të rrallë të demencës së hershme është jetike për zhvillimin e testeve diagnostikuese të hershme dhe ilaçeve për të luftuar formimin e tyre.