Studiuesit thyejnë kodin qelizor në palosjen e proteinave

Ndërsa “ne shpesh mendojmë për sëmundjet si të shkaktuara nga trupa të huaj – baktere ose viruse – ka qindra sëmundje që prekin njerëzit që vijnë nga gabimet në prodhimin qelizor të proteinave.

Një ekip studiuesish të udhëhequr nga Universiteti i Masaçusets Amherst përdori fuqinë e teknologjisë së fundit, duke përfshirë një teknikë novatore të quajtur glikoproteomikë, për të zhbllokuar kodin e bazuar në karbohidrate që rregullon se si disa klasa proteinash formohen në forma komplekse të nevojshme për të mbajtur ne të shëndetshëm.

Hulumtimi, i botuar në revistën Molecular Cell , eksploron anëtarët e një familjeje proteinash të quajtura serpina, të cilat janë të implikuara në një sërë sëmundjesh. Hulumtimi është i pari që heton se si vendndodhja dhe përbërja e karbohidrateve të lidhura me serpinat siguron që ato të palosen saktë.

Sëmundjet serioze – duke filluar nga emfizema dhe fibroza cistike deri te sëmundja e Alzheimerit – mund të rezultojnë kur mbikëqyrja qelizore e palosjes së proteinave shkon keq. Identifikimi i gliko-kodit përgjegjës për palosjen me besnikëri të lartë dhe kontrollin e cilësisë mund të jetë një mënyrë premtuese për terapitë me ilaçe për të synuar shumë sëmundje.

Shkencëtarët dikur mendonin se kodi i vetëm që drejtonte jetën ishte ADN-ja dhe se gjithçka drejtohej nga mënyra se si katër blloqet ndërtuese të ADN-së – A, C, G dhe T – kombinoheshin dhe rikombinoheshin. Por në dekadat e fundit, është bërë e qartë se ka kode të tjera në punë, dhe veçanërisht në ndërtimin e proteinave të palosura të sekretuara që krijohen në fabrikën e proteinave të qelizës njerëzore, retikulin endoplazmatik (ER), një ndarje e mbyllur me membranë ku fillon palosja e proteinave.

Përafërsisht 7000 proteina të ndryshme – një e treta e të gjitha proteinave në trupin e njeriut – piqen në ER. Proteinat e sekretuara – të njohura kolektivisht si “sekretome” – janë përgjegjëse për gjithçka, nga enzimat e trupit tonë deri tek sistemi i tij imunitar dhe tretës dhe duhet të formohen siç duhet që trupi i njeriut të funksionojë normalisht.

Molekulat speciale të quajtura “kaperone”, ndihmojnë në palosjen e proteinës në formën e saj përfundimtare. Ato ndihmojnë gjithashtu në identifikimin e proteinave që nuk janë palosur siç duhet, duke u dhënë atyre ndihmë shtesë në ripalosjen, ose, nëse ato palosen gabimisht, duke i shënjestruar për shkatërrim përpara se të shkaktojnë dëme. Megjithatë, vetë sistemi shoqërues, i cili përfshin një pjesë të departamentit të kontrollit të cilësisë së qelizës, ndonjëherë dështon dhe kur ndodh, rezultatet mund të jenë katastrofike për shëndetin tonë.

Zbulimi i sistemit chaperone të bazuar në karbohidrate në ER ishte për shkak të punës pioniere që Daniel Hebert, profesor i biokimisë dhe biologjisë molekulare në UMass Amherst dhe një nga autorët e vjetër të letrës, filloi si një student postdoktoral në vitet 1990.

“Mjetet që kemi tani, duke përfshirë glikoproteomikën dhe spektrometrinë e masës në Institutin e UMass Amherst për Shkenca të Aplikuara të Jetës, po na lejojnë t’u përgjigjemi pyetjeve që kanë mbetur të hapura për më shumë se 25 vjet,” thotë Hebert. “Autori kryesor i këtij punimi të ri, Kevin Guay, po bën gjëra që mund t’i ëndërroja vetëm kur fillova për herë të parë.”

Ndër pyetjet më të ngutshme të këtyre pyetjeve pa përgjigje është: si e dinë shoqëruesit kur 7000 proteina të ndryshme të ngjashme me origami janë palosur saktë?

Ne e dimë tani se përgjigja përfshin një enzimë “ER gatekeeper” të njohur si UGGT, dhe një mori etiketash karbohidratesh, të quajtura N-glikane, të cilat janë të lidhura me vende specifike në sekuencën e aminoacideve të proteinës.

Guay, i cili po përfundon doktoraturën. në programin e biologjisë qelizore molekulare në UMass Amherst, i fokusuar në dy proteina specifike të gjitarëve, të njohura si alfa-1 antitripsina dhe antitrombina.

Duke përdorur qelizat e redaktuara nga CRISPR, ai dhe bashkëautorët e tij modifikuan rrjetin e ER për të përcaktuar se si prezenca dhe vendndodhja e N-glikaneve ndikoi në palosjen e proteinave.

Ata panë ndërsa variantet e sëmundjes njiheshin nga portieri i ER UGGT dhe, me qëllim që të vëzhgonin më nga afër, zhvilluan një sërë teknikash inovative glikoproteomike duke përdorur spektrometrinë e masës për të kuptuar se çfarë ndodh me glikanet që mbështjellin sipërfaqen e proteinave.

Ajo që ata zbuluan është se enzima UGGT “etiketon” proteinat e palosura gabimisht me sheqerna të vendosura në pozicione specifike. Është një lloj kodi që pasuesit mund ta lexojnë për të përcaktuar saktësisht se ku shkoi keq procesi i palosjes dhe si ta rregullojnë atë.

“Kjo është hera e parë që ne kemi qenë në gjendje të shohim se ku UGGT vendos sheqerna në proteinat e bëra në qelizat njerëzore për kontrollin e cilësisë,” thotë Guay. “Ne tani kemi një platformë për të zgjeruar të kuptuarit tonë se si etiketat e sheqerit mund të dërgojnë proteina për hapa të mëtejshëm të kontrollit të cilësisë dhe puna jonë sugjeron që UGGT është një rrugë premtuese për kërkimin e synuar të terapisë me ilaçe.”

“Ajo që është kaq emocionuese në lidhje me këtë hulumtim,” thotë Lila Gierasch, profesoreshë e shquar e biokimisë dhe biologjisë molekulare në UMass Amherst dhe një nga bashkautorët e punimit, “është zbulimi se glikanet veprojnë si një kod për palosjen e proteinave në ER. Zbulimi i rolit që luan UGGT hap derën për përparimin e ardhshëm në kuptimin dhe përfundimisht trajtimin e qindra sëmundjeve që vijnë nga proteinat e palosura gabimisht.”