Studiuesit zbulojnë mekanizmin me të cilin qelizat e kancerit i mbijetojnë stresit të riprodhimit

Studiuesit nga Instituti Karolinska kanë zbuluar një mekanizëm të ri molekular me të cilin qelizat e kancerit mbrojnë veten nga stresi i riprodhimit të shkaktuar nga onkogjeni dhe propozojnë një strategji për të çaktivizuar këtë mekanizëm mbrojtës. Studimi është publikuar në revistën Molecular Cell .

Studimi ka zbuluar një mekanizëm të paparashikuar përgjegjës për heqjen e një proteine ​​kryesore të riparimit të ADN-së, FANCD2, në pirunët e riprodhimit të ndaluar. Kjo mundëson përparimin e pandërprerë të sintezës së ADN-së edhe në prani të stresit të rritur të riprodhimit të shkaktuar nga onkogjeni , një karakteristikë e qenësishme e qelizave kancerogjene.

“Ne hetuam se si rregullohet ky proces në kushtet e stresit të replikimit dhe siguruam prova që receptori SCF ubiquitin ligazë FBXL12 lehtëson degradimin proteazomal të FANCD2. Kur FBXL12 mungon, FANCD2 bllokohet në pirunët e replikimit, duke penguar në mënyrë specifike përparimin e replikimit dhe mbijetesën e kancerit. qelizat me nivele të larta të stresit të riprodhimit”, thotë Andrä Brunner, autori i parë i studimit nga Departamenti i Biologjisë Qelizore dhe Molekulare, Instituti Karolinska.

“Qelizat tona përballen me dëmtime të vazhdueshme të ADN-së, veçanërisht gjatë sintezës së ADN-së të qeverisur nga kinazat e varura nga ciklina (CDK). Nivelet e ngritura të CYCLIN E janë të lidhura me lloje agresive të kancerit dhe prognoza të pafavorshme për pacientët, duke paraqitur sfida të qenësishme të trajtimit. Nga pikëpamja klinike, CYCLIN E është nuk perceptohet si një objektiv i mundshëm i drogës. Hulumtimi ynë ekspozon një strategji alternative për zhdukjen e qelizave kancerogjene me mbishprehje të CYCLIN E duke synuar rrugët që ofrojnë mbrojtje për gjenomën e kancerit.”

“Ne filluam studimin duke kryer një ekran për gjenet që rregullojnë rikuperimin e replikimit në qelizat kancerogjene që mbishprehin CYCLIN E dhe identifikuam FBXL12 si një kandidat të spikatur. Duke përdorur mikroskopi me rezolucion të lartë të molekulave individuale të ADN-së dhe gjurmëve të replikimit, ne hetuam më pas se si ndikon FBXL12 Dinamika e pirunit të riprodhimit”, thotë Olle Sangfelt, autori i vjetër i studimit.

“Pasi demonstruam se humbja e FBXL12 bllokoi sintezën e ADN-së, duke shkaktuar dëmtim të ADN-së dhe vdekjen e qelizave në qelizat me mbishprehje të CYCLIN E, ne profilizuam proteomën për proteinat ndërvepruese FBXL12 dhe identifikuam FANCD2. Nëpërmjet analizave të thella molekulare dhe biokimike, ne zbuluam një rol vendimtar FBXL12-FANCD2 sinjalizon në mbështetjen e mbijetesës së qelizave kancerogjene që përjetojnë nivele të larta të stresit të replikimit.”

“Bazuar në gjetjet tona, ne propozojmë që ndërprerja e sinjalizimit FBXL12-FANCD2 i bën qelizat që mbishprehin CYCLIN E të paqëndrueshme dhe hipotezojmë se synimi i kësaj rruge, së bashku me ilaçet e tjera të kancerit që nxisin stresin e riprodhimit, mund të ofrojë një rrugë të mundshme trajtimi edhe për llojet e kancerit pa rritje. Nivelet e stresit të riprodhimit. Hulumtimi ynë i vazhdueshëm hulumton në identifikimin dhe hetimin e komponimeve që prishin sinjalizimin FBXL12-FANCD2, për të çliruar përfundimisht potencialin vdekjeprurës të stresit të riprodhimit të pakontrolluar në qelizat e kancerit .