Google DeepMind publikon parashikime të fuqizuara nga AI për efektin e të gjitha 9 miliardë mutacioneve të mundshme të një pike në gjenomën njerëzore

Google DeepMind tha të martën se ka përdorur inteligjencën artificiale për të parashikuar pasojat biologjike të të gjitha 9 miliardë ndryshimeve të mundshme me një shkronjë të vetme në ADN-në njerëzore dhe po e vë në dispozicion falas bazën e të dhënave që rezulton për studiuesit akademikë në të gjithë botën.

Atlasi AlphaGenome, siç e quan DeepMind bazën e të dhënave, është një katalog i parallogaritur i asaj që çdo zëvendësim i një baze të vetme ADN-je ka të ngjarë të bëjë me mekanizmin që ndez dhe fik gjenet. Deri më tani, studiuesit duhej ta ekzekutonin një model të tillë variant nga një në tjetrën ose duhej të testonin variantet në laborator, një proces që ishte jashtëzakonisht i ngadaltë. Do të duheshin shumë jetë njerëzore për të zbuluar pasojat e të gjitha 9 miliardë mutacioneve të mundshme me një shkronjë të vetme.

Atlasi premton ta bëjë punën e biologëve dhe studiuesve mjekësorë shumë më të lehtë, duke përshpejtuar potencialisht kuptimin e sëmundjeve gjenetike dhe kërkimin për kura të mundshme.

Pushmeet Kohli, nënkryetar i DeepMind për kërkimin dhe kreu i ekipit të saj të inteligjencës artificiale për shkencën, u tha gazetarëve në një telefonatë informuese se kjo ishte hera e parë që ndonjë studiues në botë mund të arrinte një hartë gjithëpërfshirëse të variacionit gjenetik njerëzor “thjesht duke hapur një shfletues”.

Kohli e cilësoi gjithashtu publikimin si ndihmë për të përfunduar punën e papërfunduar të Projektit të Gjenomit Njerëzor, i cili në vitin 2003 arriti të hartëzonte të gjithë sekuencën e ADN-së njerëzore. “Siç thotë shprehja, ne e blemë librin,” tha ai, “por nuk kuptuam si ta lexonim.”

Atlas është i disponueshëm për përdorim jo-komercial që nga sot përmes një faqeje interneti që Google DeepMind ka krijuar për të. Kompania tha se do të jetë i disponueshëm për përdorim komercial përmes një marrëveshjeje licencimi përmes Google Cloud “së shpejti”. Kohli tha se kompania simotër e Google DeepMind, Isomorphic Labs , e cila po përdor inteligjencën artificiale për zbulimin e barnave, do të ketë qasje në Atlas, por se do të kërkojë gjithashtu një licencë komerciale për qasje. Ai nuk specifikoi saktësisht se cilat do të jenë kushtet për licencimin komercial. Një punim që përshkruan Atlasin dhe mënyrën se si u krijua po publikohet në bioRxiv, një depo për punime akademike paraprake biomjekësore.

ADN-ja ofron recetën për proteinat që një qelizë e gjallë mund të prodhojë. Ajo përbëhet nga dy zinxhirë nukleotidesh, ose molekulash që përmbajnë azot, që mbështillen rreth njëri-tjetrit për të prodhuar një spirale të dyfishtë. Nukleotidet në ADN formohen nga një nga katër përbërësit e ndryshëm bazë, citozina (C), guanina (G), adenina (A) ose timina (T), si dhe një sheqer dhe një grup fosfati. Bazat formojnë çifte, me guaninën që lidhet gjithmonë me citozinën dhe adeninën që lidhet gjithmonë me timinën. Por ndonjëherë, një nga këto shkronja do të mutojë, duke zëvendësuar një A me një G, për shembull. Kjo në fund të fundit do të ndryshojë të gjithë çiftin bazë kur ADN-ja kopjohet. Ky zëvendësim i çiftit bazë, në disa raste, mund të ndryshojë rrënjësisht formën e proteinës që ADN-ja udhëzon një qelizë të prodhojë. Këto ndryshime, nga ana tjetër, mund të shkaktojnë sëmundje.

DeepMind ndërtoi Atlas duke ekzekutuar AlphaGenome – një model të inteligjencës artificiale që DeepMind publikoi vitin e kaluar që parashikon efektet e mutacioneve gjenetike me një shkronjë të vetme – në një mostër referimi të gjenomit njerëzor, dhe më pas duke krahasuar secilën bazë referimi me secilën prej tre alternativave të mundshme.

Sipas punimit kërkimor të DeepMind mbi Atlas, çdo variant është i lidhur me një mesatare prej rreth 27,000 parashikimesh individuale se si mutacioni do të ndikojë në gjithçka, nga shprehja e gjeneve deri te mënyra se si do të ndryshojë mënyrën se si sekuenca e ADN-së transkriptohet në udhëzime specifike për prodhimin e proteinave. Ai bën këto parashikime në qindra lloje qelizash dhe lloje indesh si nga njerëzit ashtu edhe nga minjtë. Ekipi gjithashtu shënoi më shumë se 100 milionë futje dhe fshirje të vëzhguara në bazat e të dhënave të popullsisë, duke përfshirë UK Biobank dhe All of Us, një bazë të dhënash të madhe të drejtuar nga Institutet Kombëtare të Shëndetit të SHBA-së që mbledh të dhëna gjenetike, mjekësore dhe të stilit të jetës nga amerikanët.

Për t’i bërë të gjitha këto parashikime më të përdorshme, DeepMind po publikon gjithashtu një metrikë përmbledhëse, të cilën e quan rezultati AlphaGenome Variant Impact (AVI). Ky rezultat përputhet me parashikimet e AlphaGenome në lidhje me efektin e mutacioneve në rregullimin e gjeneve së bashku me parashikimet nga AlphaMissense – një model i mëparshëm që DeepMind ndërtoi që shqyrton posaçërisht mutacionet që ndryshojnë proteinat. Një rezultat AVI prej 10 e vendos një variant midis 10% më me ndikim në gjenom, ndërsa një rezultat AVI prej 30 e vendos atë midis më të fortit në një mijë. Çdo rezultat ndahet në proceset që e nxisin atë, duke treguar nëse një variant është i shënuar për bashkim, shprehje të gjenit ose ndryshim të proteinave.

Ky ndarje ka rëndësi sepse pjesa e ADN-së që kodon proteinat përbën rreth 2% të gjenomit; 98% tjetër përcakton se kur dhe ku aktivizohen gjenet. Mutacionet në këtë pjesë “jo-koduese” të ADN-së kanë qenë shumë më të vështira për t’u interpretuar nga shkencëtarët deri më tani. “AlphaMissense shqyrton proteinat”, tha Žiga Avsec, drejtuesi i gjenomikës në DeepMind. “Me AlphaGenome, ne po përqendrohemi në pjesën rregullatore të gjenomit.”

Atlasi përfshin gjithashtu një katalog me më shumë se 2,500 sekuenca të shkurtra të ADN-së, ose motive – segmentet me të cilat lidhen faktorët e transkriptimit – të hartuara në të gjithë gjenomin.

DeepMind u dha disa shkencëtarëve akses në Atlas për ta testuar atë në versionin beta para publikimit të sotëm. Laura Covill dhe Anne O’Donnell-Luria të Institutit Broad punuan me Konsorciumin GREGoR, i cili punon mbi çrregullime të rralla gjenetike të pashpjegueshme, për të përdorur rezultatin AVI për të rishqyrtuar disa raste të pazgjidhura. Tek një pacient me encefalopati epileptike, Atlas i drejtoi shkencëtarët drejt një varianti në DNM1, një gjen i rëndësishëm për funksionin sinaptik në qelizat e trurit. Gjashtëdhjetë e nëntë përqind e rezultatit të tij erdhi nga bashkimi: modeli parashikoi që varianti krijon një vend bashkimi të rremë në një version të gjenit që gjendet vetëm në tru, duke e zgjatur proteinën që rezulton me 13 aminoacide. Për shkak se ai segment mezi shprehet në gjak, sekuencimi i mëparshëm i ARN-së së mostrave të gjakut kishte qenë jobindës. Eksperimentet laboratorike konfirmuan parashikimin dhe varianti u riklasifikua si i mundshëm patogjen.

Në një test retrospektiv mbi rastet GREGoR të zgjidhura më parë, raportohet në artikull, AVI e vendosi variantin shkakor të njohur midis 50 kandidatëve kryesorë të një pacienti në 29.5% të rasteve, kundrejt 12.5% ​​për CADD, një metodë ekzistuese renditjeje.

Gareth Hawkes, një bashkëpunëtor i Këshillit të Kërkimeve Mjekësore në Universitetin e Exeter, aplikoi Atlas në të dhënat e të gjithë gjenomit nga më shumë se 54,000 pjesëmarrës në UK Biobank, duke kërkuar për variante të rralla jo-koduese që ndikojnë në nivelet e proteinave që qarkullojnë në gjak. Filtrimi i kandidatëve sipas efektit të tyre molekular të parashikuar dha 22% më shumë shoqata sesa e njëjta analizë e kryer pa Atlas, dhe në një rast ngushtoi një rajon nga 526 kandidatë në katër. “Gjenoma njerëzore është një hapësirë ​​masive kërkimi”, tha Hawkes në një deklaratë të dhënë nga DeepMind. “Ne mund ta përdorim atë për të zvogëluar kashtën.”

Julia Zeitlinger, një studiuese në Institutin Stowers për Kërkime Mjekësore, përdori hartat e motiveve për të renditur faktorët e transkriptimit sipas asaj që bëjnë në lloje të ndryshme qelizash – duke ndarë, për shembull, represorët që e lënë ADN-në të arritshme, por prapëseprapë bllokojnë aktivizimin e një gjeni. Hartimi i mijëra vendeve të tilla pa Atlasin “nuk do të kishte qenë i mundur”, tha ajo, sepse bërja e saj eksperimentalisht është e mundimshme. Katër dekada të kësaj pune, shtoi ajo, kanë vërtetuar vetëm një pjesë të vogël të motiveve që parashikon modeli.

Ewan Birney, drejtor i Institutit Evropian të Bioinformatikës të EMBL-së, tha se organizata e tij po punon për të integruar rezultatin AVI në Variant Effect Predictor të Ensembl-it, një mjet shënimesh i përdorur gjerësisht që EMBL pret. “Këto mjete arrijnë vlerën e tyre të plotë kur janë të hapura dhe të lidhura me ekosistemin më të gjerë të të dhënave”, tha ai në një deklaratë.

DeepMind pranoi se parashikimet e Atlas nuk janë një zëvendësim për provat eksperimentale. Avsec tha se AlphaGenome funksionon mirë për disa klasa variantesh, të tilla si ato që ndikojnë në bashkimin ose promotorët, por mund të humbasë të tjerat, veçanërisht në përforcues. Ai tha se parashikimet e Atlas nuk janë, në përgjithësi, aq të sakta sa ato që modeli i DeepMind AI AlphaFold ishte në gjendje të arrinte për parashikimin e strukturës së proteinave. Parashikimet janë “mjaftueshëm të sakta për të na drejtuar vërtet në drejtimin e duhur me studimet pasuese”, tha ai, por studiuesit nuk duhet t’i trajtojnë ato si “e vërteta universale”.

Artikulli i DeepMind mbi Atlasin e përshkruan atë si një mjet kërkimor që mund të formojë vetëm një pjesë të zinxhirit të provave pas një diagnoze klinike dhe vëren boshllëqe në të dhënat e tij të trajnimit dhe një aftësi të kufizuar për të kapur efektet që veprojnë në mënyrë indirekte, përmes ndryshimeve në nivelet e proteinave rregullatore.